dit artikel is met toestemming overgenomen uit de Cicero van 5 April 2002 (nummer 6, originele artikel). Cicero is het veertiendaagse nieuwsmagazine van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
(geplaatst op 5 April 2002)
door Willy van Strien
Met enige regelmaat duikt een erfelijke ziekte in een tot dan toe gezonde familie op. Die nieuw ontstane afwijkingen vormen een puzzel in de DNA-diagnostiek. Hoogleraar moleculair genetische diagnostiek prof. dr. Bert Bakker houdt zich daarmee bezig.
Voor meer dan tweehonderdvijftig erfelijke ziekten is in Nederland DNA-diagnostiek mogelijk. Mensen met zo’n ziekte in de familie kunnen zich laten testen om te weten waar ze aan toe zijn. Voor ernstige en niet-behandelbare ziekten is bovendien prenataal onderzoek mogelijk. Dat onderzoek lijkt vaak routinewerk. Toch staan de moleculair genetici die het uitvoeren nogal eens voor verrassingen. Daarover sprak prof. dr. Bert Bakker van de afdeling Klinische Genetica tijdens zijn oratie op 15 maart. Het gaat dan niet om afwijkingen die in een familie al bekend zijn; de overerving daarvan verloopt volgens bekende regels. Maar afwijkingen die net ontstaan zijn, laten zich moeilijker interpreteren.
Bakker gaf een voorbeeld over de spierziekte van Duchenne, die berust op een DNA-fout in het X-chromosoom. De ziekte komt alleen voor bij mannen. Zij hebben maar één X-chromosoom, afkomstig van de moeder, en als dat de afwijking heeft, zijn ze ziek. Vrouwen hebben twee X-chromosomen (een van moeder, een van vader), waarvan alleen het moederlijke kan afwijken - mannen met de ziekte van Duchenne sterven jong en hebben vrijwel nooit kinderen. Bij vrouwen met een afwijkend chromosoom zorgt het tweede X-chromosoom ervoor dat ze niet ziek zijn, maar ze geven het foutieve chromosoom wel door aan de helft van hun zoons (die dan aangedaan zijn) en aan de helft van de dochters (die dan weer draagster zijn).
In het voorbeeld van Bakker had een moeder, bij wie beide X-chromosomen normaal waren blijkens een DNA-test van haar bloed, een zieke zoon. De ziekte was nieuw in de familie. De eerste gedachte was, dat de afwijking bij de zoon ontstaan was. Maar bij een volgende zwangerschap werd voor de zekerheid prenataal onderzoek gedaan en de foetus bleek mannelijk én aangedaan. De enig mogelijke conclusie was, dat de moeder de ziekte had doorgegeven; de kans op ontstaan van de afwijking (mutatie) is zo klein, dat het uitgesloten is dat een identieke mutatie bij elk van de broertjes apart was ontstaan. Toch had het bloedonderzoek gesuggereerd dat ze geen draagster was.
Om zulke gevallen te begrijpen, is het nodig te weten waar de afwijking precies is ontstaan. Veel erfelijke ziekten, waaronder Duchenne, berusten op een verandering van het DNA die vaak bij de celdeling optreedt. “Na de bevruchting zijn er veertig à vijftig celdelingsrondes, waarbij de 1014 (honderd miljoen maal een miljoen) cellen ontstaan waaruit een mens bestaat,” vertelt Bakker op zijn kamer in het Sylvius laboratorium. “De meeste rondes verlopen in het embryonale stadium. Als daarbij in één van de cellen een fout sluipt, nemen de afstammelingen van die ene cel de fout over. De andere cellen hebben die fout niet. Er ontstaat dan een mozaïekpatroon van cellen met en cellen zonder de DNA-fout.”
Genetici onderscheiden twee soorten cellen. Er zijn de kiembaancellen, waaruit de geslachtscellen ontstaan. Een fout in deze cellen gaat door naar de volgende generatie en, via de kiembaancellen daarvan, ook naar de daaropvolgende generaties. Alle overige cellen zijn somatische cellen en vormen de rest van het lichaam. Een fout daarin gaat niet over op de kinderen; voor de erfelijkheid zijn somatische cellen een doodlopende weg.
“Al in een heel vroeg embryonaal stadium worden de kiembaancellen apart gezet. Als er daarvoor al een fout in een cel ontstaan was, zal zowel een deel van de kiembaancellen als een deel van de somatische cellen die fout hebben: dat geeft een gecombineerd mozaïek. Fouten die ontstaan na vorming van de kiembaan, zullen ofwel een kiembaanmozaïek ofwel een somatisch mozaïek opleveren.”
Dit alles heeft een klinisch moleculair geneticus in het achterhoofd als zich een patiënt meldt met een voor zijn familie nieuwe mutatie. Dat is bijvoorbeeld bij éénderde van de Duchenne-patiënten het geval. Zoals bij het gezin van de vrouw uit Bakkers voorbeeld.
De mutatie moest bij de moeder zijn ontstaan, waarschijnlijk toen zij nog embryo was, maar zat kennelijk alleen in de kiembaan en daarmee in een deel van haar eicellen. Een DNA-test, die DNA van bloedcellen analyseert, brengt dat niet aan het licht. Of er is sprake van een gecombineerd mozaïek waarbij maar zo weinig somatische cellen (waaronder bloedcellen) de fout dragen, dat de onderzoekers dat missen. “Bij zo’n test onderzoeken we DNA uit honderdduizend à een miljoen cellen. Als 10 procent of meer daarvan de afwijking heeft, merken we dat. Anders niet. We hopen die detectiegrens aan te scherpen tot één procent.”
Bij nieuw opgekomen erfelijke ziekten in een tot dan toe gezonde familie moeten klinisch genetici voortaan rekening houden met deze mozaïekpatronen. Die hebben namelijk gevolgen voor de kans op ziekte bij familieleden, zoals uit het voorbeeld van de twee broertjes blijkt. Doordat de mutatie niet bij het eerste jongetje zelf was ontstaan, zoals de eerste gedachte was, maar bij de moeder, kan de afwijking ook bij eventuele broertjes en zusjes voorkomen. “Uit ons onderzoek blijkt, dat die kans voor de ziekte van Duchenne zeven procent is. Voldoende reden dus voor verder familieonderzoek als er een nieuwe mutatie
verschijnt.”
Bij een derde van de patiënten met Duchenne’s spierdystrofie is de mutatie nieuw in de familie. Dat is bijzonder veel. Wat maakt de kans op kopieerfouten in dit gen zo groot? Het blijkt aan de grootte van het gen zelf te liggen. De erfelijke informatie voor het eiwit dystrofine ligt namelijk verspreid over een sliert DNA van wel 2,4 miljoen basenparen lengte, duizend keer zo lang als een modaal gen. Het overgrote deel van die 2,4 miljoen basenparen is niet direct betrokken bij het maken van het eiwit, maar fouten die daar optreden kunnen wel een mislukt eiwit opleveren. Dat maakt de kans op spontane missers veel groter dan bij andere genen.