dit artikel is met toestemming overgenomen uit de Cicero van 6 April 2001 (nummer 6). Cicero is het veertiendaagse nieuwsmagazine van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
(geplaatst op 20 April 2001)
door Elmar Veerman
Veel van de lijders aan Duchenne spierdystrofie hebben ouders bij wie de ziekte niet is terug te vinden in de genen. Toch is het een erfelijke ziekte. Hoe kan dat? Een groot gen heeft veel kans op spontane ‘kopieerfouten’, en toevallig gaat het hier om het grootste gen dat we hebben. Geneticus dr. Johan den Dunnen vertelt er meer over. En passant verwijst hij het idee dat ieder gen codeert voor één eiwit naar de schroothoop.
Duchenne spierdystrofie is een ziekte die de spieren steeds verder doet verslappen. Patiënten sterven meestal jong. Het was een van de eerste ziekten waarvoor een genetische merker werd gevonden. Zo’n merker is een klein stukje DNA dat in of vlakbij het gezochte gen ligt. Ontbreekt het, dan is er blijkbaar iets mis met dat gen. Geneticus Bert Bakker, nu hoogleraar en hoofd van het Klinisch Genetisch Laboratorium van het LUMC, vond de eerste merker voor de spierziekte. Spoedig verschenen er meer. Het vreemde was, dat de plaatsen waar deze ‘puzzelstukjes’ ontbraken, in het DNA heel ver uit elkaar lagen.
“Er werden twee theorieën bedacht,” vertelt dr. Johan den Dunnen. De Leidse geneticus bestudeert de erfelijke achtergrond van spierdystrofie al ruim vijftien jaar. “Veel wetenschappers dachten dat het eigenlijk om twee of meer genen ging. Een enkeling durfde te suggereren dat het gewoon een enorm groot gen was, ruim duizend keer zo lang als de toen bekende genen. Over dat idee werd wat lacherig gedaan. Maar uiteindelijk bleek het dus toch te kloppen: het gen is 2,4 miljoen baseparen lang, terwijl de gemiddelde lengte van onze genen op ongeveer twintigduizend basen ligt.”
Van de miljoenen basen zijn er maar ongeveer tienduizend betrokken bij het maken van het product van het gen: een spiereiwit. De grootte zorgt ook dat er relatief vaak spontaan iets misgaat in het gen. Een kind heeft dan Duchenne, terwijl er met de genen van de ouders niets mis is. Dat is het geval bij eenderde van de patiënten. Ongeveer een op de 3500 geboren jongens heeft ‘Duchenne’, terwijl de ziekte bij meisjes vrijwel nooit voorkomt. Dat komt doordat het betrokken gen op het X-chromosoom ligt, een stuk DNA dat meisjes van iedere ouder erven en jongens alleen van hun moeder. Alleen als je geen gezond exemplaar van het gen hebt, ontwikkel je de ziekte. De ernst en het tijdstip waarop de spierklachten voor het eerst optreden zijn nogal variabel. Sommige patiënten hebben daarnaast een geestelijke achterstand, andere niet. Dat riep vragen op bij wetenschappers: hoe komt het dat de ernst zo varieert? Wat doet het spiereiwit precies? En heeft het misschien ook een functie in de hersenen?
Den Dunnen: “Inmiddels weten we dat het eiwit in de wand van spiercellen zit. De kop van het eiwit zit aan de binnenkant en is verbonden met de eiwitten die zorgen dat de spier kan samentrekken. Met zijn staart zit het vast aan de buitenkant van de cel. De eiwitten vormen een ruit, als in een boodschappennetje, zodat de lengte variabel is. Bij ‘Duchenne’ ontbreekt de staart van het eiwit, zodat de cel minder stevigheid heeft. Hoe meer er ontbreekt, hoe ernstiger de problemen.” Er bestaat ook een mildere vorm, voegt hij toe: de ziekte van Becker, waarbij kop en staart van het eiwit kloppen, maar het middenstuk te kort is. In de hersenen werd het eiwit ook aangetroffen, maar dan net anders: het beginstuk was iets anders. Den Dunnen: “De aflezing van het gen begint op een andere plaats, waardoor je een iets ander eiwit krijgt. Later werden ook in het netvlies, de lever en op andere plaatsen eiwitten gevonden, die allemaal van dit gen afkomstig zijn. Het blijkt dat dit gen allerlei verschillende eiwitten maakt. Hun functies kennen we niet, en misschien zíjn die er ook niet. Maar ja, waarom zijn ze dan niet weggeselecteerd in de evolutie? En wat ook vreemd is: niet iedereen die het herseneiwit mist, heeft een geestelijke achterstand. Hoe dat kan? Niemand die het weet.”
Het gen weet de geneticus iedere keer weet te verbazen, zegt hij. “Maar voor de diagnostiek is het vooral belangrijk om bij iedere patiënt afwijking in het DNA te vinden, iets wat nu bij ruim 95 procent lukt. In de toekomst kunnen we er misschien ook iets aan doen: de eerste proeven waarin we fouten proberen te repareren zijn achter de rug. We laten ze bij de vertaling naar eiwit overslaan. In celkweekjes lukt dat; de aanvragen voor proeven in muizen zijn de deur uit.” Nog even over die eiwitten: dit gen maakt dus meerdere eiwitten. Dertigduizend genen betekent dus niet dertigduizend eiwitten? “Nee, veel meer!”, reageert Den Dunnen. “Ik gok dat er wel een half miljoen verschillende eiwitten gemaakt worden door die dertigduizend genen.” Dat moet een hart onder de riem zijn voor degenen die teleurgesteld waren omdat de mens maar twee keer zoveel genen bezit als een nietig wormpje.